ПРИКАЗ департамента здравоохранения администрации Приморского края от 25.12.2006 № 528-о
"О СНИЖЕНИИ СМЕРТНОСТИ НАСЕЛЕНИЯ ПРИМОРСКОГО КРАЯ ОТ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ"
Официальная публикация в СМИ:
публикаций не найдено
АДМИНИСТРАЦИЯ ПРИМОРСКОГО КРАЯ
ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
ПРИКАЗ
от 25 декабря 2006 г. № 528-о
О СНИЖЕНИИ СМЕРТНОСТИ НАСЕЛЕНИЯ ПРИМОРСКОГО КРАЯ
ОТ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Более половины всех госпитализаций пациентов, страдающих нарушениями ритма сердца, и около 35% всех экстренных обращений пациентов приходится на долю пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Частота возникновения ФП устойчиво увеличивается с возрастом на 0,1 - 0,2% в год.
Наиболее частой причиной инвалидизации и смертности у больных с ФП является инсульт. По данным крупных эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах, относительный риск ишемического инсульта у больных с ФП неклапанной этиологии возрастает в среднем в 6 раз, а у больных с ревматическими пороками сердца в 17 раз выше, чем в контрольной группе. Риск развития инсульта увеличивается с возрастом от 1,5% среди лиц от 50 до 59 лет и до 23,5 - 35,8% у пациентов старше 80 лет. Это определяет актуальность выделения больных группы пациентов с ФП и высоким риском возникновения инсульта и своевременную профилактику этого осложнения.
С целью улучшения качества медицинской помощи населению Приморского края, снижения смертности от тромбоэмболических осложнений приказываю:
1.1. Утвердить показания и противопоказания к назначению антикоагулянтов непрямого действия (АНД) в терапевтической практике (приложения N№ 1, 2).
1.2. Утвердить поддерживаемый диапазон международного нормализованного отношения (МНО) в стабильной фазе лечения непрямыми антикоагулянтами и рекомендуемую длительность терапии больных с разными видами патологии (приложение № 3).
1.3. Утвердить технологию определения показателей контроля гипокоагуляции крови (МНО, активированное частично тромбопластиновое время - АЧТВ) (приложение № 4).
1.4. Утвердить схему подбора доз АНД (варфарина) и периодичность контроля за показаниями протромбинового времени (приложение № 5).
1.5. Утвердить схему перехода больного с введений препаратов гепарина на прием варфарина (приложение № 6).
1.6. Утвердить меры устранений осложнений, вызванных передозировкой кумаринов (приложение № 7).
2. Руководителям органов управления здравоохранением и главным врачам лечебных учреждений края:
2.1. Довести до сведения специалистов: врачей общей практики, терапевтов, кардиологов, неврологов ЛПУ содержимое приказа и потребовать назначения и проведения пролонгирования антикоагулянтной профилактики и терапии АНД у больных с высоким риском тромбоэмболий с учетом показаний и противопоказаний.
Срок - до 15 января 2007 года.
2.2. Ввести регистрацию осложнений терапии АНД в ЛПУ.
Срок - до 15 января 2007 года.
2.3. Проводить экспертизу каждого случая осложнений терапии АНД врачебной комиссией ЛПУ.
Срок - постоянно.
2.4. Расценивать неназначение АНД специалистами при наличии показаний и отсутствии противопоказаний к терапии АНД как дефект оказания медицинской помощи.
Срок - с момента поступления приказа.
2.5. Организовать в лабораториях ЛПУ (амбулаторных и стационарных учреждений) контроль за определением международного нормализованного отношения (МНО) и АПТВ с целью достижения эффективного гипокоагуляционного эффекта и предотвращения геморрагических осложнений у больных, принимающих АНД.
Срок - до 15 января 2007 г.
2.6. Обеспечить своевременный контроль лечащими врачами показателей гипокоагуляции крови с целью предотвращения тромбозов и геморрагических осложнений.
Срок - постоянно.
2.7. Организовать ведение в первичной медицинской документации записей о проведении контроля и коррекции дозы АНД в зависимости от показателей МНО и АПТВ.
Срок - с момента поступления приказа.
2.8. Госпитализировать больных для подбора антикоагулянтной терапии в терапевтический стационар при трудностях подбора данной терапии амбулаторно.
Срок - с момента поступления приказа.
3. Главному внештатному специалисту по лабораторной диагностике ДЗАПК (Рекунов) взять под контроль проведение данных методов исследования в ЛПУ края.
4. Контроль за выполнением приказа возложить на начальника управления организации медицинской помощи населению Г.П. Горшунову.
Руководитель департамента
В.Г.УШАКОВ
Приложение 1
к приказу
ДЗАПК
от 25.12.2006 № 528-о
ПОКАЗАНИЯ
К НАЗНАЧЕНИЮ АНТИКОАГУЛЯНТНЫХ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Постоянная антитромботическая, антикоагулянтная терапия показана лицам с максимальным риском развития инсульта и направлена на исключение применения антикоагулянтов у больных, для которых польза варфарина потенциально меньше риска кровотечений.
Стратификация
риска и антитромботическое лечение больных
с фибрилляцией предсердий
-------------------------------------------T------------------------------¬
¦ Характеристика больных ¦ Антитромботическая, ¦
¦ ¦ антикоагулянтная терапия ¦
+------------------------------------------+------------------------------+
¦Возраст <60 лет, нет органических ¦Аспирин (кардиомагнил) ¦
¦заболеваний сердца ¦ ¦
+------------------------------------------+------------------------------+
¦Возраст <60 лет, есть органическое ¦Аспирин (кардиомагнил) ¦
¦заболевание сердца, нет факторов риска ¦ ¦
+------------------------------------------+------------------------------+
¦Возраст >60 лет, нет факторов риска ¦Аспирин (кардиомагнил ¦
¦Возраст >60 лет, сахарный диабет ¦Варфарин (МНО - 2,0 - 3,0); ¦
¦или ИБС ¦возможно добавление аспирина ¦
+------------------------------------------+------------------------------+
¦Возраст >75 лет, особенно женщины ¦Варфарин (МНО - 2,0) ¦
+------------------------------------------+------------------------------+
¦ХСН (хроническая недостаточность) ФВЛЖ ¦Варфарин (МНО - 2,0 - 3,0) ¦
¦<35, тиреотоксикоз, артериальная ¦ ¦
¦гипертензия ¦ ¦
+------------------------------------------+------------------------------+
¦Ревматическое поражение клапанов сердца ¦Варфарин (МНО - 2,5 - 3,5) ¦
¦(стеноз митрального клапана), ¦ ¦
¦протезированные клапаны, постоянно ¦ ¦
¦присутствующие тромбы по данным ЧПЭХОКГ, ¦ ¦
¦предшествующие тромбоэмболические события ¦ ¦
L------------------------------------------+-------------------------------
Особенности лечения в некоторых клинических ситуациях
1. Рекомендации при восстановлении синусового ритма у пациентов с ФП.
Назначение антикоагулянтов показано:
1.1. при любом методе восстановления ритма (фармакологическом или электрокардиоверсией);
1.2. при ФП длительностью более 48 часов, или неизвестной давности, проводится в течение 3 - 4 недель до и после кардиоверсии с достижением уровня МНО 2,0 - 3,0;
1.3. при проведении немедленной кардиоверсии у пациентов с ФП, сопровождающейся симптомами гемодинамической нестабильности (инфаркт, шок, отек легкого) без предварительного назначения непрямых антикоагулянтов.
Если нет противопоказаний, то вводят гепарин болюсом с последующим его введением в дозе, необходимой для удлинения АЧТВ в 1,5 - 2 раза от контрольных значений;
1.4. необходимо использовать ЧПЭХОКГ для исключения тромбов в левом предсердии как альтернативу длительной антикоагулянтной терапии:
- при отсутствии тромбов по данным ЧПЭХОКГ антикоагуляция перед кардиоверсией проводится в/в введением гепарина с последующим введением в дозе, необходимой для удлинения АЧТВ в 1,5 - 2 раза от контрольных значений. После восстановления ритма на 3 - 4 недели назначают варфарин, достигая МНО - 2,0 - 3,0;
- при наличии тромбов в ЛП назначение антикоагулянтов в течение 3 - 4 недель до и после кардиоверсии.
2. Антикоагулянтная терапия у больных с острым инсультом.
Прежде чем лечить любым антитромботическим средством, необходимо проведение КТ или МРТ головного мозга для оценки размера любого инфаркта, для исключения внутричерепного кровотечения. У больных с ФП без кровотечений и небольшой зоной инфаркта (или нет доказанного инфаркта) можно начинать лечение варфарином при условии, что имеющаяся артериальная гипертензия находится под контролем.
3. Антикоагулянтная терапия у больных с протезами клапанов.
Риск развития тромбоэмболии определяется типом протеза клапана сердца и его расположением. Риск тромбоэмболии при протезировании митрального клапана выше, чем аортального; максимальная степень риска при протезировании двух клапанов. Биопротезы почти не приводят к ТЭЛА, за исключением первых трех месяцев, в течение которых показано назначение варфарина под контролем МНО - 2,0 - 3,0. Современные механические протезы требуют пожизненного приема варфарина с поддержанием МНО на уровне 2,0 - 3,0; шариковые или дисковые - МНО на уровне 2,5 - 3,5.
4. Периодическое назначение антикоагулянтов непрямого действия:
- после эндоваскулярных манипуляций - тромбартериоэктомии, установки кавафильтра (до ликвидации тромбинемии);
- после перенесенного инфаркта миокарда и шунтирования (в сочетании с аспирином - 75 мг/день).
Приложение 2
к приказу
ДЗАПК
от 25.12.2006 № 528-о
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
К НАЗНАЧЕНИЮ АНТИКОАГУЛЯНТНЫХ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ.
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ АНД
Абсолютные противопоказания
1.1. первая треть беременности как возможной причины развития дефектов лицевой части черепа (уплощения, провала носа). Перед родами также следует прерывать прием АНД препаратов из-за возможности развития послеродового кровотечения;
1.2. тяжелые заболевания печени (острые гепатиты и цирроз);
1.3. острый и подострый ДВС - синдромы любого происхождения (особенно инфекционно-септического) как предупреждение дальнейшего снижения уровня в плазме белков С и S, синтез которых ингибируется непрямыми антикоагулянтами;
1.4. перенесенный геморрагический инсульт;
1.5. желудочно-кишечные кровотечения или урогенитальные в течение последнего года;
1.6. концентрация НВ <7 мкмоль/л (анемия тяжелой степени);
1.7. тяжелая почечная недостаточность;
1.8. неконтролируемая артериальная гипертензия (АД сист. >185)
Лактация и кормление грудью не являются противопоказанием к назначению варфарина, поскольку в грудное молоко кумарины не попадают.
Относительные противопоказания
- ситуации, когда риск кровотечения выше, чем потенциальная клиническая выгода от терапии антикоагулянтами;
- употребление алкоголя и наркотиков;
- деменция и психотические состояния у пациентов, не находящихся под наблюдением.
Приложение 3
к приказу
ДЗАПК
от 25.12.2006 № 528-о
РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ОПТИМАЛЬНОМУ ДИАПАЗОНУ МНО В СТАБИЛЬНОЙ ФАЗЕ ЛЕЧЕНИЯ
НЕПРЯМЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ
С РАЗНЫМИ ВИДАМИ ПАТОЛОГИИ
В соответствии со значениями международного нормализованного отношения (МНО) при назначении оральных антикоагулянтов различают три уровня интенсивности гипокоагуляции
1. высокий (МНО от 2,5 до 3,5);
2. средний (МНО от 2,0 до 3,0);
3. низкий (МНО от 1,6 до 2,0) и два периода:
- нестабильный (до 6 недель от начала приема АНД);
- стабильный период (после 6 недель от начала приема или от времени коррекции дозы препарата).
----------------------------------------------T---------------T--------------------¬
¦ Показания ¦ Значения ¦Длительность лечения¦
¦ ¦ МНО ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦Имплантированные биопротезные клапаны сердца ¦ 2,0 - 3,0 ¦3 мес. ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦Механические клапаны сердца ¦ 2,5 - 3,5 ¦пожизненно ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦После АКШ при наличии факторов риска ¦ 2,0 - 3,0 ¦пожизненно ¦
¦развития тромбоэмболии (неполная ¦ ¦ ¦
¦реваскуляризация, ФВ <35%) ¦ ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦При наличии у больного с митральным пороком ¦ 2,5 - 3,5 ¦пожизненно ¦
¦ФП; эпизода в анамнезе артериальной ¦ ¦ ¦
¦эмболии; ФП, сочетающейся с увеличением ¦ ¦ ¦
¦левого желудочка и его дисфункцией; ФП с ¦ ¦ ¦
¦высоким риском тромбоэмболии ¦ ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦Для устранения хронической (на ¦ 2,0 - 3,0 <*> ¦3 недели ¦
¦протяжении более 48 часов) фибрилляции ¦ ¦ ¦
¦предсердий ¦ ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦После устранения хронической фибрилляции ¦ 2,0 - 3,0 <*> ¦4 недели ¦
¦предсердий ¦ ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦После перенесенного инфаркта миокарда при ¦ 2,0 - 3,0 ¦не менее 3 мес. ¦
¦наличии тромба в левом желудочке ¦ ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦Постоянная форма фибрилляции или трепетания ¦ 2,0 - 3,0 <*> ¦без ограничения ¦
¦предсердий при ФВ <35% ¦ ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦Илеофеморальный тромбоз после тромболизиса и ¦ 2,0 - 3,0 ¦3-6 мес. ¦
¦терапии гепарином ¦ ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦Острый тромбоз вен голени после ¦ 2,0 - 3,0 ¦до 3 мес. ¦
¦гепаринотерапии ¦ ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦Хронический постромбофлебитический синдром ¦ 1,5 - 2,5 ¦длительно ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦Рецидивирующие тромбозы вен <*> ¦ 1,5 - 2,5 ¦без ограничения ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦После лечения ТЭЛА легкой степени тяжести ¦ 2,0 - 3,0 ¦до 3 мес. ¦
¦гепарином ¦ ¦ ¦
+---------------------------------------------+---------------+--------------------+
¦После лечения ТЭЛА тромболитиками и ¦ 2,0 - 3,0 ¦6 - 12 мес., при ¦
¦гепарином (средней и тяжелой степени ¦ ¦рецидиве ТЭЛА ¦
¦тяжести) ¦ ¦пожизненно ¦
L---------------------------------------------+---------------+---------------------
<*> - преимуществами использования варфарина для длительной профилактики тромбоэмболии являются возможность приема препарата в таблетках внутрь после выписки больного из стационара (в амбулаторных и домашних условиях), несравнимо большая простота и экономичность его применения по сравнению с гепарином, НМГ.
Приложение 4
к приказу
ДЗАПК
от 25.12.2006 № 528-о
ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ
ГИПОКОАГУЛЯЦИОННОЙ ТЕРАПИИ И ОПТИМИЗАЦИЯ ДОЗ ВАРФАРИНА
Целью лабораторного контроля за дозированием АНД состоит в необходимости достижения и поддержания на нужном уровне гипокоагуляционного эффекта этих препаратов при минимизации риска развития геморрагических осложнений. Последние должны строго учитываться лечащим врачом и регистрироваться в медицинских документах (истории болезни, амбулаторной карте, карте учета дозировок и действия антикоагулянтов).
4.1. Базисная методика лабораторного контроля терапии АНД
Лечебно-профилактическое применение варфарина и других АНД нуждается в систематическом лабораторном контроле.
Основным методом такого контроля является протромбиновый (тромбопластиновый) тест, выполняемый по методике Квика (1937) в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Широко принятая и поныне во многих лечебных учреждениях РФ методология, основанная на определении так называемого протромбинового индекса (в %) с использованием случайных образцов нестандартизированного по чувствительности тромбопластина, является порочной, не позволяющей правильно дозировать и контролировать эффекты АНД.
В связи с этим потребовалась стандартизация тромбопластинов по чувствительности к действию АНД.
Стандартизация по "индексу чувствительности" (ISI или МИЧ) проводится фирмами-изготовителями по одному из международных эталонов (RBT/90, ВСТ/253, rTF/95 и др.). Этот индекс чувствительности, если он определен, указывается на упаковке реагента и в инструкции к выпускаемому тромбопластину. На основании величины МИЧ вносится существенная поправка в показания протромбинового теста.
Использование стандартизированного тромбопластина в ПТ сводит до минимума разброс показаний этого теста при повторных исследованиях. МИЧ используемого тромбопластина не должен быть выше 1,5, т.е. не более чем в полтора раза превышал индекс чувствительности эталонного образца, МИЧ которого близок к 1,0. Помимо стандартизации по МИЧ тромбопластиновый реагент должен быть растворимым, т.е. приготавливаться без эмульгирования сухого вещества в дистиллированной воде или в 0,277% растворе хлорида кальция, поскольку при разной интенсивности растирания и измельчения нерастворимого реагента меняется как конечная его активность, так и чувствительность к дефициту (аномалии) факторов протромбинового комплекса. Поэтому хорошая растворимость тромбопластина - важная характеристика этого реагента, позволяющая получить стабильные результаты ПТ.
4.2. Варианты определения показателей протромбинового теста
Определение показаний ПТ может выполняться по классической методике на образцах цитратной плазмы, а также на цельной крови, получаемой из прокола кожи на пальце (с применением тестсистемы "CoaguChek" для анализа нестабилизированной цельной "капиллярной" крови на портативном анализаторе фирмы "Roche Diagnostics" или TAS/Rapidpoint Coag "Bayer Diagnostics" и др.). Последняя методика, модифицирование и усовершенствование которой выполнено в нашем центре, имеет следующие три очень существенных преимущества:
1. позволяет избежать повторного травмирования вен иглами, используемыми для получения крови, что особенно важно при исследовании больных с высокой наклонностью к тромбозам;
2. исследование цельной крови, полученной из пальца, упрощает и ускоряет определение протромбинового времени, т.к. не требует центрифугирования стабилизированной цитратом крови и выделения из нее плазмы;
3. методика исследования "капиллярной" крови делает более доступным определение ПТ не только в крупных лечебных учреждениях, но и в малых контрольных лабораториях.
Вместе с тем определение ПТ на цельной капиллярной крови требует использования коагулометров механического (шарикового) типа, что устраняет элемент субъективизма при оценке результатов теста, нивелирует разную подготовленность лаборантов к выполнению ПТ, не зависит от остроты зрения исследователя.
Ниже будут приведены данные о выполнении ПТ на плазме и в цельной капиллярной крови, начиная с подготовительной процедуры к обоим вариантам методики.
4.3. Получение крови, ее стабилизация и выделение плазмы
ДЛЯ определения ПТ на плазме кровь берут из локтевой вены утром натощак силиконированной иглой с широким просветом без шприца (самотеком). Допустимо лишь кратковременное сдавление плеча манжетой.
Использование шприца недопустимо из-за активации тромбоцитов и факторов свертывания крови турбулентным движением в нем крови и смешивания ее с воздухом (вспенивание).
Кровь смешивают с 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. На этом этапе могут быть допущены три ошибки.
Первая из них - неточность приготовления раствора стабилизатора. Важно учесть, что трехзамещенный 5,5-водный цитрат натрия готовится в концентрации 3,8% (0,11 М), а 2-водный - в концентрации 3,2%. Хранение раствора цитрата допускается в течение 1 недели при +2... +8 град. С. Более длительное хранение приводит к бактериальному загрязнению и снижению концентрации цитрата натрия.
Вторая ошибка связана с тем, что принятое соотношение крови и раствора цитрата (9:1) приемлемо лишь при нормальном гематокритном показателе, поскольку раствор цитрата остается в плазме и не проникает в клетки крови. Поэтому при высоком гематокрите (свыше 70%) создается избыточная концентрация цитрата в плазме, приводящая к "ложной" гипокоагуляции. Напротив, при снижении гематокрита (ниже 35%), например, при значительной анемизации, обнаруживается "ложная" гиперкоагуляция, и кровь при ее смешивании с цитратом в отношении 9:1 может свернуться в пробирке еще до исследования. Перерасчет объема стабилизатора в соответствии с гематокритным показателем позволяет избежать этой ошибки. Если же у больного нет значительного сгущения крови или, наоборот, анемизации, приемлемо стандартное соотношение крови и цитрата (9:1).
Соотношение объемов 3,8% раствора цитрата натрия и крови при разных величинах гематокритного показателя
Одной из наиболее частых погрешностей при заборе крови является плохое или недостаточное перемешивание ее со стабилизатором. Для предотвращения этого требуется немедленно после заполнения пробирки кровью до требуемого объема закрыть ее крышкой (не резиновой) или чистой полиэтиленовой пленкой и 2 - 3 раза медленно перевернуть (не встряхивая).
Стабилизированную кровь до центрифугирования (в том числе и в процессе транспортировки) хранят при комнатной температуре (+18... +25 град. С) не более 1 ч. Транспортировка крови на большие расстояния и ее частое встряхивание искажают результаты исследования.
4.3.2. Получение плазмы
Стабилизированную кровь после уравновешивания пробирок центрифугируют при 3000 - 4000 об./мин. (1200 - 1400 g) в течение 10 мин. Плазму извлекают и переносят в объеме 0,3 мл в другую пробирку или по 0,1 мл в кюветы коагулометра.
4.4. Ход определения (при исследовании плазмы)
Предварительно, за 10 - 20 мин. до начала исследования, разведенную (в соответствии с рекомендацией фирмы-изготовителя) тромбопластин-кальциевую смесь помещают на водяную баню при температуре +37 град. С и оставляют там до окончания работы.
Анализируемую плазму, в объеме 0,1 мл, прогревают в пробирке или в кювете коагулометра при температуре +37 град. С в течение 1 - 3 минут. Затем вносят в плазму 0,2 мл прогретой до той же температуры тромбопластин-кальциевой смеси, включают секундомер или таймер коагулометра и определяют время свертывания.
Аналогично определяют ПВ в контрольной нормальной плазме.
4.5. Интерпретация результатов
В мировой практике утвердился контроль за действием АНД по следующей интерпретации ПТ [56]. С учетом индекса чувствительности используемого тромбопастина (МИЧ, ISI) рассчитывают международное нормализованное отношение (МНО, INR) по нижеприведенной формуле:
Нормальное МНО варьирует в пределах 0,7 - 1,1. При лечении варфарином МНО в зависимости от нужной степени гипокоагуляции доводят до 1,5 - 3,5, чаще всего - до 2,0 - 3,0. Чем выше МНО, тем значительнее полученная гипокоагуляция и тем больше риск геморрагических осложнений.
4.6. Методика определения АПТВ (АЧТВ)
АПТВ (или АЧТВ) - стандартизированная коагуляционная проба, чувствительная к дефициту всех плазменных факторов свертывания, кроме фактора VII. При нормальных показаниях протромбинового и тромбинового времен он отражает состояние начального этапа внутреннего механизма свертывания, выявляя дефицит факторов IX и/или VIII, а также наличие в крови их ингибиторов.
При депрессии фактора IX под влиянием кумаринов АПТВ удлиняется соответственно степени его снижения.
Принцип. Определяют время свертывания рекальцифицированной плазмы в условиях стандартной контактной (каолин или соли эллаговой кислоты) и фосфолинидной (кефалин) активации.
Реактивы. 1. Хлорид кальция 0,277% раствор. 2. Трис-буфер, 0,05 М (или буфер Михаэлиса), рН 7,3 - 7,4. 3. АПТВ-реагент.
Материал для исследования. Цитратная бедная тромбоцитами плазма.
Ход определения. В кювету коагулометра вносят 0,1 мл исследуемой плазмы и прогревают ее при +37 град. С в течение 1 мин. Далее туда же добавляют 0,1 мл АПТВ-реагента. Смесь инкубируют 3 мин. (при +37 град. С), после чего в нее добавляют 0,1 мл раствора хлорида кальция и регистрируют время свертывания.
Чтение результатов. Результат выражают в секундах. Сравнивают время свертывания нормальной контрольной и исследуемой плазмы. Следует учитывать, что в диагностических наборах разных фирм нормальные значения АПТВ отличаются друг от друга. Чаще всего эти показатели варьируют от 25 до 42 сек.
Приложение 5
к приказу
ДЗАПК
от 25.12.2006 № 528-o
ПОДБОР
ДОЗ ВАРФАРИНА И НЕОБХОДИМАЯ
ПЕРИОДИЧНОСТЬ КОНТРОЛЯ ЗА ПОКАЗАНИЯМИ ПТ
Начало терапии варфарином в соответствии с клиническими показаниями может сочетаться с введением гепарина или быть самостоятельным. Одновременное назначение этих антикоагулянтов снижает риск тромбоза в первые дни лечения в связи с быстрой депрессией (при приеме варфарина) витамин - К-зависимых антикоагулянтов - протеинов С и S. Начальная доза варфарина варьирует по данным разных авторов, но никогда не превышает величины 10 мг.
Общепринята средняя и более безопасная начальная доза - 5 мг (две таблетки по 2,5 мг), которая может быть снижена у больных с высокой опасностью кровотечения, пожилых, при тяжелой сердечной недостаточности или заболеваниях печени.
Первое исследование МНО должно быть выполнено не позднее 36 часов (то есть после приема 2 доз препарата) от начала терапии.
В последующие дни для госпитализированных больных, которые являются более тяжелыми соматически или переходят с гепарина на варфарин, определение МНО проводится ежедневно или через день с соответствующей коррекцией дозы. Для амбулаторных пациентов при подборе дозы варфарина можно определять МНО один раз в 2 - 3 дня.
В соответствии с реакцией пациента на первые дозы варфарина можно разделить пациентов на 3 группы.
Первая часть больных быстро достигает терапевтического значения МНО и нуждается в особо тщательном контроле; большая часть обладает обычной чувствительностью и при стартовой дозе в 5 мг требует 5 - 6 дней для получения терапевтического эффекта. Некоторые пациенты оставшейся группы "затягивают" ответ на препарат до 7 - 8 дней.
По достижении терапевтического значения МНО частота исследований снижается до 1 - 2 раз в неделю в течение 3 недель, а далее - 1 раз в месяц (таблица 7).
Более частое исследование МНО дает лучшие результаты и увеличивает длительность пребывания пациента в терапевтическом интервале МНО, что, однако, неудобно для больного.
Необходимая частота контрольных измерений МНО
по результатам протромбинового теста
--------------------------------------T-----------------------------------¬
¦ Время наблюдений ¦ Определение МНО ¦
+-------------------------------------+-----------------------------------+
¦При подборе дозы, первую неделю ¦Ежедневно + АПТВ 1 - 2 раза в ¦
¦ ¦течение недели ¦
+-------------------------------------+-----------------------------------+
¦При стабилизации МНО, в первый месяц ¦1 раз в неделю ¦
+-------------------------------------+-----------------------------------+
¦В дальнейшем, со второго месяца ¦1 раз в месяц ¦
¦приема ¦ ¦
L-------------------------------------+------------------------------------
Для обеспечения стабильного антикоагулянтного эффекта поддерживающей дозой варфарина могут быть использованы две стратегии назначения препарата:
- фиксированная доза, но чередование ее по дням недели (например, 2,5 мг - 3,0 мг - 2,5 мг - 3,0 мг);
- равные дозы ежедневно (к примеру, 2,75 мг - 2,75 мг - 2,75 мг), что заставляет больного делить таблетки на более мелкие части.
Разница в эффективности обоих подходов отсутствует, поскольку значение имеет накопленная недельная доза препарата.
На дозирование варфарина, величину поддерживающей дозы, стабильность гипокоагуляции, а, следовательно, эффективность и безопасность терапии, оказывают влияние ряд врожденных и приобретенных факторов, которые связаны с дисциплинированностью пациента, сопутствующей патологией и фармакотерапией, диетой, качеством лабораторного контроля и индивидуальной (фармакогенетической) чувствительностью к препарату.
Факторы, влияющие на подбор доз и мониторинг
гипокоагуляции при терапии варфарином
Влияние различных лекарственных средств на антикоагулянтное действие кумаринов
Приложение 6
к приказу
ДЗАПК
от 25.12.2006 № 528-о
МЕТОДИКА
ПЕРЕВОДА БОЛЬНОГО С ВВЕДЕНИЙ ПРЕПАРАТОВ ГЕПАРИНА
НА ПРИЕМ ВАРФАРИНА
Наиболее действенной методикой профилактики и терапии тромбоэмболии, в том числе и в послеоперационном периоде, является подкожное введение обычного или одного из низкомолекулярных гепаринов.
Однако, длительное применение этих средств, особенно после выписки больных из стационара, затруднительно и нерентабельно; связано с большими финансовыми затратами и трудностями применения прямых антикоагулянтов на дому, в том числе у больных онкологического и ортопедического профилей; а также у обездвиженных пациентов, и у лиц с мерцательной аритмией и перенесших операции на сердце, которым необходима многомесячная или пожизненная профилактика антикоагулянтами.
В этих условиях целесообразен перевод больного с антикоагулянтов прямого действия на прием варфарина. Обычно такой перевод больных начинают через 6 - 10 дней после начальной фазы применения гепаринов при лечении венозных тромбозов и на 1-3 сутки после операций на сердце. Учитывая то, что варфарин не сразу проявляет свое антитромботическое действие, в первые 4-5 дней больные должны принимать его одновременно с продолжающимися введениями гепаринов.
При этом ежедневно контролируют МНО по результатам протромбинового теста. Обычно гепарины отменяют одномоментно, когда МНО пациента достигает заданного терапевтического диапазона, например, 2,0 - 3,0.45.
Приложение 7
к приказу
ДЗАПК
от 25.12.2006 № 528-о
ОСЛОЖНЕНИЯ,
ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПЕРЕДОЗИРОВКОЙ КУМАРИНОВ.
МЕТОДЫ ИХ УСТРАНЕНИЯ
Геморрагические осложнения у пациентов часто связаны не с относительно высокими дозами АНД, а с тем, что у больного был недостаточно собран соответствующий анамнез и что не были учтены имевшиеся до этого эпизоды желудочно-кишечных или почечных кровотечений.
Все геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии подразделяются на:
1. Минимальные, куда включаются микрогематурия, появление петехий и синячков на травмируемых одеждой, мочалкой или манжетой для измерения АД участках кожи, положительная проба Кончаловского - Румпель - Леедо;
2. Малые - более выраженная синячковость, видимая на глаз гематурия (окраска мочи в розовый цвет), умеренные носовые кровотечения без анемизации;
3. Большие, характеризующиеся обильными геморрагиями - профузными желудочно-кишечными, почечными (нередко с коликой и отхождением сгустков крови) или носовыми кровотечениями, ретроперитонеальными и внутричерепными кровоизлияниями, требующими срочной госпитализации больных и интенсивной терапии.
По данным обширных рандомизированных, многоцентровых и ретроспективных исследований, обобщенных в материалах 6-го АССР консенсуса по антитромботической терапии (2000) и в Chest (2001), при правильно налаженном лабораторном контроле частота минимальной и малой кровоточивости при терапевтическом применении варфарина в прошлом составляла около 4%, а в наши дни в связи со снижением применяемых доз препарата и улучшением контроля - до 1 - 2%, а больших геморрагии - лишь 0,1%.
С осторожностью и в меньших дозах препарат должен применяться у стариков старше 70 - 75 лет. Лабораторный контроль за действием препарата у лиц преклонного возраста должен производиться чаще, чем при аналогичных ситуациях у более молодых людей. Убедительных данных о том, что в старческом возрасте частота геморрагических осложнений при приеме варфарина выше, чем у людей среднего возраста, в литературе нет, но следует учитывать, что элиминация кумаринов из крови у стариков замедлена, поэтому у них МНО следует поддерживать на уровне 1,4 - 1,7.
Из других осложнений, изредка возникающих под влиянием кумаринов, заслуживают упоминания кожные некрозы, развитие которых наблюдается обычно между третьим и восьмым днями приема препарата. Это осложнение связано с избыточной депрессией в первые дни приема варфарина протеина С, вследствие чего тромбируются микрососуды в коже. Такое осложнение обычно возникает у людей с нераспознанным наследственным дефицитом этого антикоагулянта. Оно требует прекращения приема варфарина и трансфузий свежезамороженной плазмы либо внутривенных введений концентрата протеина С.
Наиболее важной является проблема передозировки варфарина с геморрагическим синдромом или без него.
Риск геморрагии неуклонно возрастает по мере увеличения МНО: при цифрах менее 2,5 они крайне редки, при уровне от 2,5 до 3,0 - редки и обычно минимальны. Поэтому цель мониторирования - поддерживать МНО ниже 3,0 - 3,5. При превышении этих цифр доза варфарина должна быть снижена и контроль за уровнем МНО - учащен, а больные более тщательно проверяются на наличие симптомов кровоточивости и эритроцитов в моче.
При повышении МНО до 4,0 - 4,5 и в случае отсутствия каких-либо геморрагических проявлений делают перерыв в приеме варфарина под контролем протромбинового времени на 1 - 2 дня, до возврата МНО к нужному уровню.
При повышении МНО более 5,0, наряду с временной отменой варфарина, одновременно назначают прием внутрь или в инъекциях препарат витамина К по 1 - 3 мг/сутки до снижения МНО к необходимому терапевтическому уровню. Часто для этого достаточен однократный прием внутрь 1,0 мг витамина К.
Если при повышенных цифрах МНО у больного отмечаются серьезные геморрагические проявления, то он подлежит немедленной временной госпитализации, отмене приема варфарина, введениям внутривенно или внутрь витамина К. При больших кровотечениях выполняются также трансфузии свежезамороженной плазмы по 500 - 800 мл в сутки (таблица 9).
При кровотечениях, вызванных варфарином при невысоком МНО (около 3,5), следует думать либо о наличии аномалии фактора IX, либо о нераспознанном другом заболевании, предрасполагающем к кровотечениям (язвенной болезни, эрозивного гастрита и др.). Аномалия фактора IX легко подтверждается или, наоборот, исключается определением АПТВ. В этом случае для купирования кровотечений также необходимы трансфузии свежезамороженной плазмы (не менее 800 мл в первый день и по 500 мл в последующий дни до момента нормализации АПТВ). Еще более эффективны при такой ситуации внутривенные введения очищенных фирменных концентратов фактора IX.
При кровотечениях, обусловленных не выявленными ранее болезнями желудка и кишечника, наряду с временной отменой варфарина, проводят соответствующую патогенетическую терапию этих заболеваний, назначают прием внутрь или в виде локальных орошений аминокапроновую кислоту.
Нужно отметить, что при правильно организованном лабораторном контроле геморрагические осложнения крайне редки при длительном приеме кумаринов и поддержании МНО ниже 3,0 и в большинстве своем ограничиваются минимальными или малыми проявлениями.
Перерывы в терапии кумаринами.
Такие перерывы нужны в периоды проведения хирургических и инвазивных вмешательств, спинальной анестезии, до и сразу же после родов. Нормализация показаний ПТ после отмены препарата происходит за 5 - 6 дней. При необходимости более быстрой коррекции показаний ПТ одновременно с отменой варфарина назначают прием внутрь препаратов витамина К в небольших дозах.
Удаление зубов, как правило, не требует отмены или снижения дозы варфарина. Полоскание рта 5% аминокапроновой кислотой в таких случаях достаточно для ослабления кровоточивости.
При прекращении приема варфарина показания протромбинового времени полностью нормализуются через 4 - 6 дней. Если необходима более быстрая коррекция, то больному назначают внутрь один из препаратов витамина К, что нормализует протромбиновое время за 24 - 36 часов.
При создании приказа использованы следующие литературные данные, методические рекомендации:
Баркаган З.С. - "Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболии антикоагулянтами непрямого действия";
Конев Ю.В. - "Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных терапевтического профиля";
Терещенко С.Н. - "Антитромботическое лечение фибрилляции предсердий".
